16.6 万个神经元：果蝇神经系统连线图如何解释行为

导语

一只果蝇如何把感觉变成行动？这篇报道从完整神经连线图出发，带读者进入行为背后的回路，以及绘制这张地图所需的技术与人力。

正文

多年来，神经科学一直试图理解心智是什么，以及人类行为从何而来。哲学家勒内·笛卡尔（René Descartes）将身体与灵魂分开，把人类置于动物的“自动机”本性之上，认为我们的意志独立于机械法则运作。不过，他也决心找出身体与灵魂汇合的解剖结构，以解释我们如何命令身体奔跑或喝一杯水。依据当时有限的解剖知识，他误以为这个指挥中心位于“大脑最深处”：松果体。

如今我们知道，神经系统由多个彼此连接的结构组成，整合并处理来自全身的信息。这种组织方式在其他脊椎动物中基本相同，包括哺乳动物、鸟类、鱼类、爬行动物和两栖动物；在果蝇等一些无脊椎动物身上，也惊人地相似。果蝇的神经系统就像我们神经系统的极简版本。人脑约有 860 亿个神经元，而果蝇的大脑与相当于脊髓的结构加起来只有 16.6 万个。

数量少得多，使果蝇成为神经科学家破解行为机制的理想模型。如今，经过近二十年的工作，研究人员首次完成了果蝇中枢神经系统整个神经网络的地图，也就是“连接组”。这张包含数百万个神经连接的地图，于周四通过《细胞》期刊的四篇论文发表。

过去 20 年，成像技术的改善与大型研究团队的努力，持续推动果蝇连接组研究。2020 年，科学家绘制出雌性果蝇半个大脑的地图，其中有 2.5 万个神经元。2023 年，他们发表了一张完整大脑图，包含 3016 个神经元与 54.8 万个连接。2024 年，首张成年果蝇大脑图问世，包含 14 万个神经元和约 5500 万个连接。此后只剩一个重大里程碑：把神经索、大脑和视叶全部纳入，绘出整个神经系统的 16.6 万个神经元。

项目负责人之一斯图尔特·伯格（Stuart Berg）说，果蝇连接组的完成，让人们能够研究行走、飞行，甚至“歌唱”等行为；这些行为最终都由大脑之外的神经索信号驱动。

在美国霍华德·休斯医学研究所珍妮利亚研究园区工作的伯格解释说：“有关果蝇周围环境的信息，也会经由神经索从感觉神经元传到大脑。它并非只是一组把信息从输入端送到输出端的‘电线’，果蝇相当一部分计算机制也在其中。”

杰里·鲁宾（Gerry Rubin）创立并领导珍妮利亚园区时，许多神经科学家还认为，绘制整个大脑几乎不可能。凭借充足资源，研究人员首先花费多年开发成像工具，以细致揭示果蝇的神经连线。最终得到的图谱，揭开了从感觉知觉——果蝇看到什么、闻到什么等——到行为的完整回路。

珍妮利亚生物学负责人鲁宾在谈到《细胞》发表的一项研究时告诉《国家报》：“沿着眼睛追踪信号后发现，视觉处理深入大脑内部，涉及超过一半的神经元类型。”

解码行为

在主要研究中，研究人员首次找到了神经连接上的差异，用以解释雄性与雌性黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）的行为区别。不仅如此，他们还识别出以不同方式表达基因的不同神经元类型。换句话说，他们破解了某些雄性特有神经元 DNA 中编码的指令，具体涉及 fruitless 和 doublesex 两个基因，如何转化为雌性不表现出的求偶行为变化。这正是果蝇成为研究性二态性有力模型的原因：人们能够通过神经回路这一中间环节，把基因一路连接到行为。

研究人员识别出数百种性别特异性细胞类型，占雄性大脑神经元的 4.8%，占雌性的 2.4%。虽然它们在神经元总数中所占比例较小，却能显著影响大脑功能。此外，另有 9% 的雄性神经元参与了两性之间有所不同的连接。

团队发现，这些差异集中在神经连线图谱深处。伯格解释说：“不同的行为来自影响决策的高阶处理中心，而不只是果蝇感知上的差异，例如对某些气味的敏感程度不同。”

剑桥著名的分子生物学实验室研究员阿尔伯特·卡多纳（Albert Cardona）没有参与这项研究，但他曾在 2023 年领导完成首张动物完整大脑图谱，研究对象是果蝇幼虫。他这样概括这项发现的意义：“在雄性和雌性大脑中，fruitless 基因都在全部神经元的 10% 中表达，但表达方式不同。这最终使神经元以不同方式连接，让两性的回路产生区别。”

他说，这开始解释了雌雄果蝇行为为何不同。卡多纳进一步解释：“求偶时，雄性振动一侧翅膀向雌性‘歌唱’。现在我们得以理解，运动系统如何控制这一行为，以及它与雌性有何不同；雌性拥有同样的基因组，却有不同的大脑，也不表现出这种行为。”

另一篇论文呈现了果蝇味觉系统的完整地图：从遍布全身的味觉神经元，一直延伸到驱动进食的运动神经元。它展示了传递吸引信号与厌恶信号的神经元，如何连接到调节进食、运动、激素释放和求偶的回路。

鲁宾说：“这张地图可能帮助科学家理解，不依赖眼前外部刺激的内部状态，如何塑造基于味觉的决定。”

卡哈尔不可估量的遗产

西班牙科学家圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔（Santiago Ramón y Cajal）首次详细描述人脑神经元的组织方式时，所依靠的几乎只有一台光学显微镜与无比的耐心。他花费无数小时观察那些对绝大多数人而言难以辨识的标本，最终凭借成果在 1906 年获得诺贝尔奖，与卡米洛·高尔基（Camillo Golgi）共享殊荣。高尔基发明了铬酸银染色技术，即“黑色反应”（reazione nera），使单个神经元得以被区分出来。凭借坚持、创造力与洞察，卡哈尔提出后来被称为“神经元学说”的观点：神经元是神经系统的基本单位。这一原则奠定了此后现代神经科学一切发展的基础。

珍妮利亚的研究人员在另一位主要作者哈拉尔德·赫斯（Harald Hess）带领下，花费多年完善并拓展一项开创性的高分辨率成像技术——聚焦离子束扫描电子显微镜（FIB-SEM），从而获得越来越清晰、细致的单个神经元图像。

最终造出的显微镜价值约 100 万美元，全球同类设备不足 20 台。实际上，赫斯与团队设计了一种改装装置，可加装到蔡司原本为材料工程开发的显微镜上，而生物学家如今用它开展神经科学研究。

机器学习的进步大幅加快了图像解读，但人眼仍不可替代。伯格说：“负责精修地图的人工校对团队，在解读图像和训练下一代机器学习模型方面，积累了非凡的专业能力。”

对未经训练的眼睛而言，这并不容易，因为神经元的形状和大小极其多样。伯格补充说：“经过多年经验积累，我们的团队形成了出色的直觉，能够识别重建畸形的神经元，并准确知道该在哪里修正。”

在这一过程中，研究人员还从零开发了复杂的软件工具，用于构建、分析和共享不断产生的连接组。Google Research 团队开发的算法和计算机系统负责拼接图像，并对神经元进行初步识别。但鲁宾同样认为，人工复核是整个流程中最耗费人力的环节之一：“它所需的工作量，相当于 44 个人工作一年。”

思想框架

文章先从笛卡尔的指挥中心设想转向分布式神经网络，再沿历年连接组里程碑说明完整中枢图谱的意义。雌雄求偶与味觉回路把基因、连接和行为串起来；最后回到卡哈尔的神经元学说，展示高分辨率显微镜、机器学习和人工校对怎样共同使这张图成为可能。